결절성 경화증 환자의 진단은 유전적 진단과 임상적 진단으로 이루어집니다.

• 유전적 진단은 결절성 경화증을 일으키는 원인 유전자를 혈액 검사를 통하여 확인하는 것이며, TSC1 또는 TSC2 유전자의 병적 변이를 확인하여 진단할 수 있습니다. 결절성 경화증의 임상 증상은 연령에 따라 다양하게 발생하기에, 임상 증상이 확인되지 않더라도, 유전자 검사를 통하여 조기 진단이 가능할 수 있습니다. 다만 임상적 진단기준을 충족하더라도, 환자의 10~20% 정도에서 유전자 진단이 되지 않을 수도 있어 유전자에서 진단되지 않았다고 하여, 결절성 경화증이 아님을 의미하는 것은 아닙니다.
• 임상적 진단은 아래 표와 같이 11개의 주 증상과 7개의 부 증상으로 이루어져 있는데 주 증상과 부 증상의 조합으로 임상적 진단이 가능합니다.

  주 증상과 부 증상의 관한 정보

  주 증상	부 증상
  탈 색소 피부 반점 (3개 이상; 직경 5mm 이상) Hypomelanotic macules (≥3; at least 5mm diameter)	색종이 조각 피부병변 “Confetti” skin lesions
  얼굴의 혈관섬유종 (3개 이상) 또는 이마의 판 Angiofibroma (≥3) or fibrous cephalic plaque	치아 오목 (3개 이상) Dental enamel pits (≥3)
  손발톱 주위의 섬유종 (2개 이상) Ungual fibromas (≥2)	잇몸 섬유종 (2개 이상) Intraoral fibromas (≥2)
  샤그린 반점 Shagreen patch	망막의 탈색 반점 Retinal achromic patch
  다수의 망막 과오종 Multiple retinal hamartomas	다수의 신장낭종 Multiple renal cysts
  다수의 피질 결절 그리고/또는 뇌 백질 이주선 Multiple cortical tubers and/or radial migration lines	신장 외 과오종 Nonrenal hamartomas
  뇌실막밑 결절 (2개 이상) Subependymal nodule (≥2)	경화성 뼈 병변 Sclerotic bone lesions
  뇌실막밑 거대세포 성상세포종 Subependymal giant cell astrocytoma
  심장 횡문근종 Cardiac rhabdomyoma
  폐 림프관 평활근종증 Lymphangiomyomatosis (LAM)*
  신장 혈관 근육 지방종 (2개 이상) Angiomyolipomas (≥2)*

  확실(Definite) : 2개의 주 증상이 있거나 1개의 주 증상과 2개의 부 증상

  가능(Possible) : 1개의 주 증상이 있거나 2개 이상의 부 증상

  유전적 진단 : TSC1 또는 TSC2 병적인 변이

  * 다른 증상 없이 폐 림프관 평활근종증과 신장 혈관 근육 지방종의 2개의 주 증상만 있을 시에는 확실(Definite)한 진단이 될 수 없음
  《Updated International Tuberous Sclerosis Complex Diagnositc Criteria and Surveillance and Management Recommendations (2021) 참조》

• 결절성 경화증 검사 일정

  결절성 경화증 검사 일정의 관한 정보

  	무증상, 가족력이 있을 때	최초 진단평가	진단된 아동		진단된 성인
  			증상이 없는 경우	증상이 있는 경우	증상이 없는 경우	증상이 있는 경우
  검안	O	O	O (3년마다)	O (영아기: 6개월마다, 이후: 1년마다)	O (3년마다)	O (3년마다)
  뇌 MRI	O	O	O (3년에 1회 검사)	O (1-3년에 1회씩 촬영, 25세까지; 필요에 따라 진행)	O (아동에서 보다는 드물게 검사)	O (필요에 따라 시행)
  뇌파 (일반뇌파 이상, 신경발달 이상: 8?24시간 비디오 뇌파 고려)	-	O	O (영아기: 6주마다, 유아기~2세: 3개월마다)	O (필요에 따라 진행)	-	O (필요에 따라 시행)
  신경발달 평가	O	O	영아기 (0-3세), 학동전기 (3-6세), 학동기 (6-9세), 청소년기 (12-16세), 성인기 (18-25세) 이후 필요에 따라 시행
  심장 초음파	O	O	O (종양 크기가 안정되거나 작아질 때까지 1~3년에 1회 검사)	O (종양의 크기가 안정되거나 작아질 때까지 6개월 또는 1년마다 검사)	- *심전도 (부정맥검사) 3-5년마다	O (필요에 따라 시행)
  신장 초음파 또는 MRI (혈압, 신장기능 검사)	O	O	O (1년~3년에 1회 청소년기 까지 검사)	O (종양의 크기가 안정되거나 작아질 때까지 6개월 또는 1년마다 검사)	O (1년~3년에 1회 검사)	O (종양의 크기가 안정되거나 작아질 때까지 6개월 또는 1년마다 검사)
  피부검사 구강검사	O	O	O 구강검사 6개월마다	O (증상이 있을 때)	-	O (필요에 따라 시행)
  폐 CT	-	-	-	O (증상이 있을 때) (폐 기능 검사)	O (18세 이상 여성) (5-7년에 1회씩, 폐경까지)	O (필요에 따라 시행) (폐 기능 검사)

결절성 경화증으로 인해 뇌신경계에는 뇌실막밑 결절 및 거대세포 성상세포종과 피질결절이 발생할 수 있습니다. 뇌실막밑 거대세포 성상세포종은 뇌압 상승과 함께 뇌수종을 발생시킬 수 있으므로 주기적인 추적 관찰과 제거가 필요 할 수 있습니다.

피질 결절은 뇌전증을 발생시킬 수 있고, 특히 뇌전증 자체로 인한 인지 장애를 유발할 수 있는 난치성 소아 뇌전증인 영아연축 또는 레녹스 가스토우 증후군이 발생하기 때문에 뇌전증의 치료는 매우 중요합니다.

소아 뇌전증의 치료는 약물요법, 식이요법, 뇌전증 수술, 미주신경 자극술이 있습니다. 1980년대 이전 5~6가지 종류의 약물에 불과했으나, 최근 20년 동안 새로운 약물이 개발되면서 기존의 약물에 비해 다양한 종류의 뇌전증에 효과적이며 부작용도 개선되었지만, 여전히 전체 뇌전증 환자의 30%는 약물로 조절되지 않는 난치성 뇌전증으로 어려움을 겪고 있습니다. 난치성 뇌전증의 치료에는 약물과 더불어 케톤생성 식이요법이 시도되고 있습니다. 케톤생성 식이요법은 지방이 전체 식이 칼로리의 90% 이상을 차지하면서 혈중 케톤을 발생시켜 항뇌전증 효과를 발휘하는 치료 방법으로 새로운 항뇌전증 약물 사용에도 불구하고 여전히 난치성 경과를 보이는 일부 소아뇌전증 환자에서 획기적인 뇌전증 조절 효과를 보이면서 주목을 받고 있습니다. 특히 최근에는 케톤생성 식이요법의 부작용을 줄이고 순응도를 높이기 위해 탄수화물만을 제한하고 지방과 함께 단백질 공급을 증가시킨 Modified Atkin's diet 이 시도되고 있습니다.

소아뇌전증 수술은 약물과 식이요법으로 조절되지 않는 뇌전증 발생 부위를 제거하고 더불어 수술로 인한 뇌기능 손상이 없을 때 가능한 치료 방법입니다. 최근 뇌전증 발생 부위를 평가하기 위한 신경영상검사의 눈부신 발전과 뇌전증 수술을 위한 제반 시설들의 개선으로 인해 뇌전증 수술의 성적이 크게 향상되고 있습니다. 소아 뇌전증에서 대표적 난치성 뇌전증으로 알려져 있는 영아연축과 레녹스 가스토 증후군 역시 전신 뇌전증으로 여겨져 뇌전증 수술이 불가능한 것으로 알려져 왔으나, 다양한 신경영상검사와 비디오뇌파검사의 도움으로 뇌전증 발생 부위를 국소화 할 수 있으며 조기 수술이 가능합니다.

신경조절 시술법의 일환으로 미주신경자극술도 시행되고 있는데 뇌전증 수술이 불가능하고 약물치료 또는 식이요법에도 난치성 경과를 보이는 환자에서 뇌전증 조절 효과 뿐 아니라 인지 행동 측면에서 도움이 되는 경우가 보고되고 있습니다.

결절성 경화증은 뇌, 눈, 심장, 신장, 폐, 피부 등 몸의 여러 신체 기관에 증상을 나타내는 복합성 유전 질환으로 출생아 6,000~10,000명 당 한 명 정도에서 발현된다고 알려져 있습니다. TSC2(16번 염색체 단완에 위치) 또는 TSC1(9번 염색체 장완에 위치) 유전자의 변이로 인해 발생하는데 TSC2 유전자의 변이가 더 흔한 원인으로 알려져 있습니다. 유전자 변이가 발생하면 상염색체 우성의 형태로 다음 세대에 질환이 유전될 수 있으며 환자의 2/3에서는 가족력 없이 자연 발생적으로 발병 할 수 있습니다. 또한 20% 환자에서 일반적인 유전자 검사로는 유전적 결함을 발견하지 못하는 경우도 있어 임상증상만으로 진단하기도 합니다.

결절성 경화증은 다양한 장기에 증상이 발현될 수 있으며, 환자의 나이에 따라 진행되어 발현되는 각 장기 별 증상의 특징이 있으므로 전반적인 질환의 특징과 진행을 예측하여 적극적인 대증적 치료 및 주기적인 경과 관찰을 해야 합니다. 또한 유전자 결함이 확인된 결절성 경화증 환자의 경우 출산을 계획하고 있다면, 양수 검사 (임신 11~12주)나 융모막 검사 (임신 16~18주)를 통해 태아의 결절성 경화증 유무를 확인 할 수 있으며 착상 전에 배아 유전자 검사를 시행하여 질환의 위험성을 예방할 수 있습니다. 따라서 각 관련 전문 진료과의 다학제적 진료와 함께 임상 유전과에서의 유전 상담이 필요합니다.

결절성 경화증 환자들은 인지기능 저하, 발달 및 학습 문제, 행동 장애 등을 지닐 위험도가 높습니다. 약 50%에서 정상 지능을 보이지만 발달 지연과 학습 장애 등이 동반되는 경우가 흔히 관찰됩니다. 또한 정서와 사회성도 미숙하여 또래관계에서 문제를 보일 수도 있으며 행동 장애, 주의력결핍과잉행동장애 (ADHD) 등을 보여 학교생활에서 적응이 힘들 수 있습니다. 따라서 결절성 경화증 환자들에게서 가장 흔히 나타날 수 있는 행동장애로는 ADHD가 약 40~60%를 차지하며, 자폐스펙트럼장애가 약 20~58%의 빈도를 차지합니다. 또한 반항적 도전 장애도 25%에서 보일 수 있으며 수면장애를 보이는 환자들도 있습니다. 각각 문제에 따라 정신과적 접근이 다르겠지만, ADHD의 경우 약물치료가 약 70% 정도의 개선 효과를 도모할 수 있습니다. 소아정신과에서는 ADHD 문제를 보이는 환자들을 대상으로 약물치료 이외에도 개인학습치료, 행동치료, 사회성 치료, 부모 훈련 등을 시행하고 있습니다. 자폐스펙트럼장애의 치료는 특수 교육적 접근, 즉 언어치료와 사회성 치료, 작업치료, 감각통합치료, 인지학습 치료 등이 어린 시절부터 매우 적극적으로 행해져야 합니다. 무엇보다도 장기간 지속적인 치료가 환자들의 치료 결과와 예후에 중요한 만큼 부모는 꾸준히 자녀의 특수교육적 치료에 적극적일 필요가 있습니다. 자폐스펙트럼장애에 동반된 공격성이나 자해행동, 자극과민성과 같은 문제행동에는 약물치료가 보다 효과적입니다. 인지능력 저하나 행동문제는 나타나지 않지만, 정서적으로 위축되어 있거나 우울하고 강박적이며 불안한 증상을 보이는 환자, 사회성이 떨어지는 환자들에게는 보다 지지적인 심리적 접근, 인지행동치료적 접근 및 부모-자녀 관계 치료, 가족치료가 도움이 됩니다. 가정에서도 자녀들에게는 1대 1로 맞춤식 학습방식으로 보조해주는 것이 좋고 자녀가 자신감을 잃지 않고 학교생활을 건강하고 안정적으로 할 수 있도록 끊임없이 모니터링하는 것도 중요합니다.

결절성 경화증은 신장에 혈관근육지방종, 신낭종, 다낭성 신질환을 가질 수 있습니다. 신장 혈관근육지방종 (Angiomyolipoma ; AMLs)은 악성이 아닌 신장의 종양으로, 결절성 경화증에서 가장 흔한 형태입니다. 신장의 혈관근육지방종은 결절성 경화증을 가진 환자의 70~80% 까지 발생하는데 말 그대로 혈관성분, 근육성분, 그리고 지방 성분으로 구성되어 있습니다.

결절성 경화증 환자들에게 있어서 또 다른 흔한 증상은 신낭종으로 신장 한쪽 또는 양쪽 모두에 하나의 낭종을 가질 수 있습니다. 또한 일부 환자들은 다낭성 신질환을 가질 수 있습니다. TSC2 유전자는 염색체 16번 다낭성 신질환 (Polycystic kidney disease ; PKD) 유전자 옆에 위치해 있습니다. 따라서 이 유전자의 큰 손실은 때때로 TSC2와 PKD 유전자 모두 손실되는 결과를 가져올 수 있고, 2 가지 질환 모두를 가진 환자들을 초래할 수 있습니다.

혈관근육지방종은 결절성 경화증 환자들에게서 소아기부터 보통 아주 천천히 자라 성인 초기까지는 별 문제가 되지 않을 수도 있습니다. 작은 혈관근육 지방종을 가진 경우 대개 증상이 없지만, 크기가 4cm 이상 되는 큰 혈관근육지방종은 이 종양들이 종종 안에 이상 혈관들을 가지기 때문에 혈뇨 같은 증상을 나타내기 쉽습니다. 따라서 주의 깊게 보아야 할 다른 증상들은 소변에서 피가 나온다든지, 복부 혹은 옆구리 통증을 호소하는 것입니다. 또한 혈압도 신장 침범의 첫 번째 징후가 될 수 있기 때문에 의사를 방문할 때마다 측정하여야 합니다.

결절성 경화증 환자들은 결절성 경화증 진단 시 신장에 문제가 없는지 확인하기 위해 보통 초음파 검사를 우선 시행하며 환자들이 신장 침범의 증상을 보이지 않더라도 매 1~3년 마다 검사를 시행해야만 합니다. 일단 신장이 침범된 것으로 확인되면 영상 검사는 매년 시행하도록 합니다. 자기공명영상 촬영 (Magnetic Resonance Imaging : MRI)이 신장 침범을 위한 가장 좋은 검사 방법이므로 정확한 평가를 위해 시행 할 수 있습니다. 신장 기능을 관찰하기 위해 소변 및 혈액 검사를 시행하기는 하나 이러한 검사들은 혈관근육지방종이 광범위하게 침범을 하더라도 여전히 정상으로 나올 수 있기 때문에 정확한 것은 아닙니다.

혈관근육지방종의 경우 4cm 보다 작다면, 경구 약물 치료를 먼저 시도해 볼 수 있습니다. 경구 약물 (Everolimus)은 혈관이 자라는 것을 억제하여 혈관근육지방종이 더 커지는 것을 막는 역할을 주로 하며, 치료 반응이 좋은 경우 종양의 크기가 줄어들기도 합니다. 약을 복용하게 되는 경우 외래에서 정기적인 피검사를 통해 약물이 치료 농도에 적정하게 유지되는지, 부작용은 없는지 확인하면서 영상 검사를 병행하여 치료 반응을 평가하게 됩니다. 주의해야 할 흔한 부작용으로는 구내염, 설사와 구역감을 동반한 위장관 증상, 피로감, 발진 등입니다. 4cm 이상의 큰 혈관근육지방종은 출혈의 위험이 있으므로, 종양에 혈액공급을 막는 혈관 색전술을 통하여 치료 할 수 있습니다.

수술은 얼마나 크게 그 종양이 자랐는가에 따라 결정하게 되는데, 정도에 따라서 일부 혹은 전체 종양을 제거할 필요가 있습니다. 결절성 경화증 환자가 한쪽 혹은 양쪽에 한 개의 신낭종을 가질 경우, 이러한 낭종들은 보통 임상적으로 크게 의미가 있지 않으며 대개 큰 문제를 일으키지는 않습니다. 그러나 다낭성 신장을 갖고 태어나는 경우 이런 낭종들은 시간이 지남에 따라 점점 자라고, 신장의 종양이 될 정도로 커지게 됩니다. 결국 이러한 신장은 기능이 저하되어 말기신부전을 초래하게 되고, 투석 혹은 이식이 필요하게 됩니다.

결절성 경화증 환자의 30~50%에서 심장 내에 횡문근종이 발생할 수 있습니다. 다발성 종양으로 나타나는 경우가 많아 환자의 90% 정도에서 심장 내에 여러 개의 종양이 보이며 크기는 다양합니다. 횡문근종은 나이에 따라 출현 빈도가 달라서 출생 전부터 생후 1세 까지는 결절성 경화증 환자의 80~90%에서 발견되나, 이 후 자연 퇴화되는 경우가 많아 생후 5세 이후에는 환자의 20~40%에서 관찰 됩니다. 결절성 경화증에서 나타나는 다른 장기의 종양들과는 다른 독특한 특징으로 심장 내 횡문근종에서는 자연퇴화가 나타나는데 환자의 나이가 어릴수록, 종양의 크기가 더 잘 줄어들어 종양이 완전히 소실되는 경우도 있습니다.

증상은 심장 내 혈류를 막아 심부전을 초래하는 경우가 있을 수 있으며, 그 외에 심장 내 전도계 (conduction system)를 침범하여 다양한 부정맥을 초래할 수 있습니다.

진단은 심초음파 검사로 가능하며 결절성 경화증 진단 시 심장 검진을 하는 것이 권장되고 횡문근종이 발견될 경우 추적 검사의 간격이나 필요성은 심장 전문의와 상의하시면 됩니다. 횡문근종은 양성 종양으로 악성으로 진행되지 않으며 자연 퇴화될 수 있으므로 대부분의 환자에서는 치료가 필요 없으나, 위치적으로 심장 내의 혈류를 방해하거나 치료가 잘 되지 않는 심한 부정맥을 초래하는 경우에 대해서는 수술적 치료가 필요할 수 있습니다.

망막 성상세포 과오종 (Retinal astrocytic harmatoma) 는 환자의 약 50%에서 발생합니다. 이 중 약 50%에서 양측성으로 나타나고, 많은 경우 다발성으로 나타납니다. 크기는 0.5~5mm 정도로 대부분 작습니다. 증상이 없는 경우가 많아 대부분 안과 검진에서 발견됩니다. TSC2 유전 이상이 특히 망막성상세포과오종과 연관이 있는 것으로 알려져 있으며, 종양은 주로 아래 3 가지 형태를 보입니다.

망막성상세포과오종은 양성 종양이며 대개 시력에 영향을 미치지 않아 치료가 필요 없습니다. 대부분 종양 크기 변화 없이 안정적이나 새로운 종양이 생길 수도 있고, 기존 종양이 커지거나 괴사되기도 하여 정기적인 안과 검진을 요합니다. 시력을 위협하는 유리체 출혈, 황반하 삼출물, 삼출망막박리가 발생하면, 안구 내 주사 치료, 레이저 광 응고 치료, 광역학 레이저 치료, 온열 치료등을 시행 할 수 있고, 망막 수술이 필요한 경우도 있습니다.

결절성 경화증 환자들에서는 연령에 따라 다양한 피부병변을 관찰할 수 있습니다. 대표적인 병변들은 선천성 색소침착 저하반, 안면 혈관섬유종, 섬유두부판, 샤그린반 및 손발톱 섬유종이 있습니다. 색소침착 저하반과 같은 경우는 출생 시부터 발견되는 경우가 많으며, 손발톱 섬유종의 경우는 성인까지 나타나지 않는 경우도 있습니다. 이와 같은 시기별 발생할 수 있는 피부병변들은 결절성 경화증을 의심하고 진단할 수 있는 중요한 요소입니다.

결절성 경화증의 구강 내 증상으로서 치은 증식, 섬유종, 법랑질저형성증 등이 있습니다. 섬유성 증식은 잇몸, 입술, 혀, 구개(입천장) 등에서 흔하게 나타납니다. 이런 증상 때문에 치아우식증(충치)이 잘 발생할 수 있습니다. 법랑질저형성증은 주로 앞니 법랑질에 나타나며 작은 반점 모양으로 패여져 있는 형태(pitting)가 나타납니다.

결절성 경화증 환자 중 뇌전증이 동반된 경우는 구강 조직이 손상되지 않도록 보호할 필요가 있습니다. 만약 연령이 어리거나, 자폐증, 지적장애 등으로 협조가 부족할 경우 치과 치료를 위하여 진정법 또는 전신마취가 필요할 수도 있습니다. 치은 증식이 있는 경우 치은절제술, 치주 관리, 가정에서의 철저한 구강 위생 관리를 통해 개선할 수 있습니다. 결절성 경화증 환자에게서 가장 중요한 것은 구강 위생 관리를 철저히 하는 것입니다. 가정 내에서 칫솔질과 0.12% 클로르헥시딘 가글을 해주는 것을 권장합니다. 또한, 정기적인 치과 검진을 통해 스케일링 및 불소 도포를 합니다.

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